Se identifica un posible objetivo farmacológico para la infección, la inflamación y las enfermedades hemolíticas

May 02, 2023

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Las infecciones y otras enfermedades pueden hacer que los glóbulos rojos se rompan, liberando la hemoglobina, una molécula que se une al oxígeno, que se descompone en hemo. El hemo libre puede causar una inflamación significativa y daños en los órganos, lo que provoca morbilidad y mortalidad. Investigadores del St. Jude Children's Research Hospital descubrieron que NLRP12, un receptor de reconocimiento de patrones inmunitarios innatos, es la molécula clave responsable de inducir la muerte celular inflamatoria y la patología en respuesta al hemo combinado con otros daños o infecciones celulares. El hallazgo proporciona un nuevo objetivo farmacológico potencial para prevenir la morbilidad en ciertas enfermedades. La investigación fue publicada hoy en Cell.

Muchas enfermedades infecciosas e inflamatorias, como la malaria o las infecciones por el virus SARS-CoV-2 y la enfermedad de células falciformes, hacen que los glóbulos rojos se rompan y derramen su contenido. El proceso, hemólisis, libera la hemoglobina. En el torrente sanguíneo, la hemoglobina se descompone en una sustancia llamada hemo.

"Los científicos han sabido durante décadas que la hemólisis conduce al daño de los órganos, pero el mecanismo subyacente que impulsa la patología de la enfermedad no estaba claro", dijo el coautor principal Balamurugan Sundaram, Ph.D., Departamento de Inmunología de St. Jude. Los investigadores de St. Jude encontraron la respuesta en el sensor inmunitario innato, la proteína NLRP12.

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"La familia NLR contiene proteínas que se sabe que son importantes en la enfermedad durante años, pero sigue siendo un misterio a qué responden muchas de estas proteínas para la activación y cómo esto afecta la patología", dijo la autora correspondiente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D. ., vicepresidente del Departamento de Inmunología de St. Jude y director del Centro de Excelencia para Inmunidad Innata e Inflamación. "Después de una búsqueda de dos décadas del desencadenante de NLRP12 y la vía de señalización específica que activó, encontramos que el hemo, combinado con componentes específicos de infección o daño celular, puede activar NLRP12 para provocar la muerte de células inflamatorias y la patología en la enfermedad. "

El grupo de St. Jude demostró que NLRP12 era la molécula inmunitaria innata crucial que impulsa la respuesta de muerte celular inflamatoria inducida por hemo. Pero el hemo solo fue insuficiente para inducir la expresión de NLRP12 e iniciar el proceso de muerte celular posterior. Otro componente simultáneo, como el de una infección, un patrón molecular asociado a patógenos (PAMP), o daño celular, como la liberación de citoquinas, también fue necesario para desencadenar la producción de NLRP12 y la muerte celular. Estas combinaciones son comunes durante infecciones y enfermedades.

"Mostramos que cuando el hemo se une a otros PAMP o citocinas, como el TNF, es muy letal", dijo el coautor principal Nagakannan Pandian, Ph.D., Departamento de Inmunología de St. Jude. "Dos tipos de señales entran en la célula y luego NLRP12 se involucra con muchas otras proteínas como organizador para impulsar la muerte celular".

Los investigadores demostraron que NLRP12 recluta estas otras moléculas para crear un PANoptosome, un complejo de muerte celular que induce una forma de muerte celular inflamatoria inmune innata llamada PANoptosis. El PANoptosome contiene varias moléculas que inducen la muerte celular, incluido el inflamasoma, y ​​los componentes de PANoptosome caspasa-8 y RIPK3 son fundamentales para impulsar la PANoptosis aguas abajo de la activación de NLRP12. Se sabe que la sobreactivación de la PANoptosis conduce a una enfermedad inflamatoria. Por lo tanto, NLRP12 es un puente directo entre la hemólisis y la enfermedad inflamatoria.

Los investigadores también encontraron que NLRP12 se expresaba en gran medida en pacientes con diversas enfermedades, incluidas las enfermedades tradicionalmente hemolíticas, como la enfermedad de células falciformes y la malaria, e infecciones, como el SARS-CoV-2, la influenza y la neumonía bacteriana. Cuando los investigadores eliminaron el gen Nlrp12 en ratones, ya no sucumbieron al daño orgánico en un modelo de enfermedad hemolítica. Juntos, los resultados mostraron que la PANoptosis mediada por NLRP12 es un factor clave de morbilidad y mortalidad.

"En este estudio, identificamos que NLRP12 podría servir potencialmente como un objetivo farmacológico para disminuir la patología de la enfermedad durante la hemólisis, ya sea por enfermedades hemolíticas u otras, porque su ausencia redujo la mortalidad y el daño tisular", dijo Sundaram.

"Más allá de la contribución fundamental a los campos de la inmunidad innata y la muerte celular, este estudio identifica un objetivo farmacológico para reducir directamente la inflamación que daña los órganos causada por infecciones y enfermedades hemolíticas", agregó Kanneganti.

Estos resultados tienen implicaciones importantes no solo en la enfermedad hemolítica sino también en infecciones y otras condiciones en las que se produce hemólisis. La investigación ha relacionado las mutaciones genéticas en NLRP12 con varias enfermedades. Ahora que la regulación y la función de NLRP12 en la muerte celular inflamatoria se han identificado en este estudio, se pueden desarrollar terapias potenciales para prevenir la muerte celular y la inflamación en enfermedades.

Referencia: Sundaram B, Pandian N, Mall R, et al. NLRP12-PANoptosoma activa PANoptosis y patología en respuesta a hemo y PAMP. Celúla. 2023;0(0). doi: 10.1016/j.cell.2023.05.005

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