Sensores nanoplasmónicos de microfluidos flexibles para el reconocimiento actualizable y portátil de la huella bioquímica del sudor

Jun 24, 2023

npj Flexible Electronics volumen 6, Número de artículo: 60 (2022) Citar este artículo

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Los sensores de sudor portátiles con varios sistemas de detección pueden proporcionar diagnósticos médicos no invasivos y monitoreo de atención médica. Aquí, demostramos un sensor nanoplasmónico de microfluidos portátil capaz de reconocer información de huellas dactilares actualizable y portátil de biomarcadores específicos que incluyen urea, lactato y pH en el sudor. Se diseña e integra en una plataforma de microfluidos una metasuperficie plasmónica delgada y en miniatura con puntos calientes homogéneos en forma de hongo y alta actividad de dispersión Raman mejorada en la superficie (SERS). En comparación con las plataformas SERS portátiles convencionales con el riesgo de un efecto mixto entre el sudor nuevo y el antiguo, el sistema SERS de microfluidos permite la administración del sudor de una manera controlable y de alta resolución temporal, lo que proporciona un análisis SERS actualizable. Utilizamos un analizador Raman portátil y personalizado con una interfaz hombre-máquina amigable para el reconocimiento portátil de las firmas espectroscópicas de los biomarcadores del sudor. Este estudio integra la microfluídica epidérmica con el reconocimiento molecular SERS portátil y presenta un sistema de detección de biofluidos controlable, práctico y dinámico para la medicina personalizada.

La electrónica inteligente flexible ha revolucionado nuestra cognición, metodología y técnicas en piel electrónica, interacción hombre-máquina, atención médica personalizada1,2,3,4,5,6,7,8,9. Más específicamente, los sensores de sudor portátiles que permiten la cognición de firmas a nivel molecular relacionadas con la información fisiológica en el sudor disponible en la epidermis se consideran un dispositivo extremadamente competitivo10,11,12,13. Se ha logrado un progreso notable en estos sensores de sudor portátiles mediante la combinación de métodos de reconocimiento molecular, fabricación de dispositivos micro-nano, sistemas integrados de hardware/software y diversas técnicas analíticas14,15,16. Los sensores de sudor colorimétricos17,18,19 y fluorescentes20,21,22 portátiles han ofrecido acceso de detección visual a través de la observación del color/absorbancia/profundidad de fluorescencia relacionada con la reacción cromogénica/luminosa entre el indicador y los analitos. Los sensores electroquímicos se adoptan ampliamente para el análisis del sudor al convertir los contenidos objetivo en corrientes o señales potenciales en superficies de electrodos específicas y en miniatura23,24,25,26,27,28. Las técnicas electroquímicas se presentan con alta sensibilidad y selectividad, donde los electrodos también se pueden diseñar de manera flexible en diferentes formas y tamaños. Cada estrategia de detección tiene sus propios méritos y deficiencias (Tabla complementaria 1). Las innovaciones continuas hacia el desarrollo de nuevas técnicas de lectura de señales son necesarias para proporcionar nuestras opciones para diseñar sensores de sudor portátiles.

SERS es una técnica analítica de uso común capaz de lograr una gran mejora de las señales Raman a través de la excitación y la dispersión mejoradas con plasmones localizados29,30,31. Los dispositivos plasmónicos flexibles mediante la integración de SERS con técnicas portátiles han atraído una enorme atención para diversas aplicaciones biomédicas portátiles32,33,34,35,36,37. En la actualidad, solo se han demostrado unos pocos sensores de sudor SERS portátiles35,38,39. Sin embargo, estos sistemas de sudor no microfluídicos se basan en sustratos SERS permeables al sudor (porosos) que permiten que el sudor absorba y ocupe los puntos críticos. Sin embargo, el costo es que estos sustratos SERS permeables suelen ser estructuralmente inestables y vulnerables a la deformación epidérmica cuando tocan la piel. En comparación, la microfluídica puede controlar espacialmente la localización de sustratos SERS, y los sustratos SERS se pueden elegir y configurar de manera flexible. Además, el transporte dinámico del sudor habilitado por la microfluídica puede minimizar el efecto de mezcla y arrastre del sudor nuevo y viejo40, lo que garantiza que el análisis SERS se realice de manera actualizable y de alta resolución temporal. Otro problema importante de las plataformas SERS de sudor portátiles propuestas anteriormente es el sistema de lectura. El pesado instrumento Raman convencional limita el análisis SERS portátil en entornos de laboratorio estandarizados, lo que debilita drásticamente la practicidad y las circunstancias aplicables.

En este documento, proponemos un sensor plasmónico portátil, que cierra la brecha entre los microfluidos de sudor portátiles con la técnica de salida de señal SERS utilizando un analizador Raman portátil. Como se muestra en la Fig. 1, la microfluídica de polidimetilsiloxano (PDMS) logra la recolección de sudor con enrutamiento de flujo programable y elimina la contaminación y la evaporación. En nuestro sistema de microfluidos, el sustrato SERS utilizado no necesita desempeñar el papel de muestreo de sudor. Por lo tanto, se elige un sustrato SERS intrínsecamente conectado con una integridad estructural fina y se incrusta de forma independiente en el recipiente bien definido de microfluidos para la detección in situ y continua de SERS. Y en comparación con el dispositivo SERS microfluídico basado en papel recientemente propuesto41, este microfluídico basado en PDMS puede proporcionar una microcámara volumétrica para fijar mejor el sustrato SERS. El analizador SERS portátil (dispositivo comercial, no personalizado) puede decodificar la información de huellas dactilares de sudor de biomarcadores específicos de urea, lactato y pH a nivel molecular, ampliando significativamente los escenarios accesibles de sensores SERS portátiles para pruebas en el punto de atención ( aplicaciones POCT).

una vista apilada que muestra cada capa del dispositivo integrado. b Esquema del análisis SERS, almacenamiento y flujo de biofluidos todo en uno basado en un dispositivo plasmónico de microfluidos. c Imagen real de un sensor SERS microfluídico tal como se preparó adherido a la piel. d Diagrama de bloques a nivel del sistema que muestra los módulos funcionales internos del analizador Raman portátil.

La plataforma SERS microfluídica integrada contiene cuatro capas de abajo hacia arriba (Fig. 1a): (i) cinta adhesiva médica de doble cara como capa adhesiva epidérmica; (ii) capa microfluídica de PDMS; (iii) dos chips SERS ultrafinos dentro de la microcámara de la capa microfluídica; (iv) una capa de encapsulación de cinta Kapton. El biofluido puede fluir hacia los microcanales impulsado por la acción de presión de las glándulas sudoríparas subcutáneas y asistido por el efecto capilar en los microcanales. Cuando el sudor finalmente ocupa la metasuperficie plasmónica, el análisis Raman in situ es operable basándose en el efecto SERS generado por la metasuperficie de plata ordenada. Por lo tanto, se pueden extraer firmas moleculares de analitos específicos en el sudor (Fig. 1b). En la figura 1c se muestra una fotografía real del sensor integrado montado en la espalda de un voluntario, donde se pueden observar claramente las entradas, la salida, los microcanales, la microcámara y los chips SERS. Todo el diseño estructural es tan conciso que no se requieren circuitos complejos, baterías o rutas conductoras, que de lo contrario generarán una carga estructural adicional y debilitarán la capacidad de uso de todo el dispositivo. En este estudio, el trabajo analítico principal de SERS se realiza utilizando un espectrómetro Raman portátil, cuya imagen óptica se muestra en la Fig. 1d. El dispositivo Raman portátil consta de seis módulos principales: núcleo (unidad de control), controlador láser (emisor de láser), CCD (dispositivo de carga acoplada), circuito periférico (transmisión de señales), módulo Raman (análisis de señales) y puerto inteligente (software sección). En contraste con el pesado espectrómetro Raman de escritorio convencional, un analizador Raman portátil de este tipo es tan conveniente que permite a los usuarios rastrear la huella dactilar del sudor de la forma más gratuita posible.

La Figura 2 ilustra las caracterizaciones integrales de nuestro sustrato SERS. Aquí se seleccionaron nanoestructuras de metales nobles (Ag) alineadas verticalmente para generar un efecto de resonancia de plasmón de superficie local (LSPR) de acuerdo con la teoría de mejora electromagnética42. Con base en las técnicas de grabado de iones reactivos asistidas por plantilla (RIE) (Fig. 1 complementaria), primero fabricamos matrices de nanopilares de Si (Fig. 2a). El sustrato SERS de alta actividad se obtuvo mediante la pulverización adicional de una capa de matrices de nanopilares Ag sobre Si. Este método combina técnicas de grabado de bajo costo y pulverización catódica de gran área, que potencialmente pueden cerrar la brecha entre la investigación fundamental y la comercialización a gran escala. Los picos en Ag 3d5/2 (368,3 eV) y Ag 3d3/2 (374,3 eV) en la Fig. 2a complementaria y la Fig. 2b complementaria indican la introducción exitosa de Ag metálica. La espectroscopia de rayos X de dispersión de energía (EDX) sugiere además que el elemento Ag estaba cubierto uniformemente en matrices de nanopilares de Si (Fig. 2c complementaria). La metasuperficie resultante estaba compuesta por nanoestructuras densas, rugosas y jerárquicamente en forma de hongo. Cada arquitectura de nanohongo tenía 120-130 nm de diámetro y 180-200 nm de altura (Fig. 2b y Fig. 3a complementaria), y se estimó que la brecha era de menos de 10 nm entre una y otra. La imagen AFM en la Fig. 2c muestra los detalles sobre la superficie superior del nanohongo Ag, que consiste en un agregado convexo rugoso e irregular con un diámetro que varía de 15 a 45 nm.

una imagen de microscopio electrónico de barrido (SEM) de matrices de nanopilares de Si fabricadas mediante técnicas de grabado iónico asistidas por plantilla. b SEM yc imágenes de microscopio de fuerza atómica (AFM) de matrices de nanohongos de Ag después de la deposición de la capa de Ag en el nanopilar de Si. d FEA y e vista ampliada de la distribución del campo eléctrico local sobre nanobrechas plasmónicas entre matrices de nanohongos Ag. f Comparación de espectros Raman y g AEF correspondientes entre la capa de Ag depositada en conjuntos de nanopilares desnudos y de Si. h Evaluación de repetibilidad inicial de la intensidad Raman de R6G recolectada de 30 sitios aleatorios de las matrices de nanohongos Ag. i Mapeo de intensidad Raman de las matrices de nanohongos de Ag. Barra de escala: 5 μm. Fotografías del parche SERS microfluídico flexible tal como se preparó bajo medidas de flexión j y presión k, y l las variaciones de intensidad correspondientes de las señales Raman. Las concentraciones de R6G fueron 10-8 M en h, i y l, y todos los valores de intensidad se extrajeron de la banda característica en ~1364 cm−1. Las barras de error representan las desviaciones estándar de tres muestras diferentes.

El análisis de elementos finitos (FEA) se realizó para mostrar la distribución del campo electromagnético de las matrices de nanohongos Ag. Los resultados de la simulación confirmaron que la región de puntos calientes (color amarillo y naranja) estaba muy distribuida en los espacios (establecidos en 5 nm) entre cada nanohongo Ag, como se ilustra en la Fig. 2d y e (785 nm), con la máxima intensidad de campo electromagnético. (Ex) de ~10 V/m. También se encontraron distribuciones de puntos calientes similares en el caso de aplicar haces de iluminación de onda plana de 633 y 532 nm, excepto por una ligera disminución en el Ex (Fig. 4 complementaria). Por lo tanto, el posicionamiento de moléculas objetivo dentro de estos sitios nanogap puede producir un efecto de mejora electromagnética fina, que fue confirmado por los resultados de experimentos posteriores. Los picos Raman de moléculas de rodamina6g (R6G) 10−3 M en sustrato de Si (estado seco) fueron difíciles de observar (Fig. 2f). Después de superponer una capa de Ag sobre un sustrato de Si, la intensidad de Raman mejoró ligeramente pero aún era bastante débil, con un factor de mejora analítico (AEF) calculado en 1,68 (Fig. 2g). El AEF se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: AEF = (ISERS/CSERS)/(IRS/CRS), donde CSERS y CRS denotan las concentraciones de R6G en el sustrato SERS objetivo (aquí, sustrato planar Ag y nano Ag) y referencia sustrato (aquí, sustrato de Si), respectivamente, ISERS e IRS indican la intensidad Raman correspondiente. En comparación, la intensidad máxima de 10−8 M R6G en arreglos de nanohongos Ag fue significativamente más fuerte que los dos anteriores, con AEF de hasta 1.488 × 106. Además, los arreglos de nanohongos Ag desnudos sin R6G no producen ningún pico Raman. La repetibilidad es otro rendimiento clave para la detección confiable de SERS. Primero extrajimos aleatoriamente 30 espectros SERS de las matrices de nanohongos Ag modificadas con R6G (Fig. 2h), cuya intensidad era aproximadamente comparable con la desviación estándar relativa (RSD) baja al 5,9%. El mapeo SERS se realizó además para evaluar la consistencia punto a punto del sustrato plasmónico. La figura 2i demuestra que la variación fue inferior al ±10 %, mostrando homogeneidad y reproducibilidad de la señal favorables.

La microfluídica SERS integrada se logró fijando las nanoestructuras de Ag obtenidas dentro de la microcámara de la capa microfluídica, seguida de la encapsulación con cinta de doble cara (capa inferior) y cinta Kapton (capa superior, Fig. 5a complementaria). La cinta Kapton también era transparente (Fig. 5b complementaria) y el láser podía atravesarla (Fig. 5c complementaria). Por lo tanto, los picos característicos obtenidos de R6G fueron comparables a los de no usar cinta Kapton, excepto por algunas pérdidas en la intensidad de la señal, como se muestra en la Fig. 5d complementaria. Más importante aún, la cinta Kapton se eligió aquí debido a su fina estabilidad térmica que podría minimizar el posible efecto de calor desfavorable (arrugas o encapsulación no válida del microfluido) causado por el láser. Aunque el sustrato SERS que constaba de conjuntos de nanopilares de Si depositados con Ag era rígido, dada su ultradelgadez (solo 100 μm de espesor) y miniaturización (3,9 mm de diámetro), como se ilustra en la Fig. 3b complementaria y la Fig. 3c complementaria, el SERS integrado la microfluídica aún era flexible y mantenía una señal SERS estable independientemente de las estimulaciones mecánicas ex vivo o en el cuerpo (Fig. 2j-l).

El rendimiento de detección de SERS de cada sensor se determinó experimentalmente con soluciones estándar que contenían diferentes analitos específicos utilizando un analizador Raman portátil. Los ensayos de urea y lactato se realizaron sin etiquetas (Fig. 3a), donde no se requirieron modificaciones al sustrato SERS, lo que simplificó enormemente los procedimientos analíticos. Sus espectros SERS se muestran en la Fig. 3b y c. (consulte la Tabla complementaria 2 para la asignación de cada pico) 43. Los picos agudos dominantes a 1005 y 853 cm−1 se emplearon para la calibración de urea y lactato, y se obtuvieron curvas estandarizadas lineales de urea de 0,1 a 1000 mM, lactato de 0,01 a 100 mM con coeficientes de correlación de 0,999 y 0,950, respectivamente ( Figura complementaria 6a y Figura complementaria 6b). Para la detección de pH como se indica en la Fig. 3d, la sonda sensible al pH con ácido 4-mercaptobenzoico (4-MBA) se modificó previamente en las matrices de nanohongos de Ag en función del enlace Ag-S, que se protonó a un pH ácido y se desprotonó a uno básico. pH, respectivamente. A medida que el pH aumentó de 4 a 8, la banda Raman entre 1400 y 1425 cm−1 (atribuida al estiramiento del carboxilato37, denominado cbx en lo sucesivo) experimentó un desplazamiento azul evidente (Fig. 3e). Después de normalizar la intensidad Raman en la banda de 1078 cm−1 (vibraciones de anillos aromáticos), la proporción de Icbx/I1078 podría usarse para calibrar el pH de 4 a 7 con un coeficiente de correlación de 0,947 (Fig. 3f y Fig. 6c complementaria) .

a Espectros esquemáticos y SERS de b urea y c lactato sin etiquetas. d El mecanismo de detección de pH SERS que muestra la molécula de sonda de 4-MBA marcada en la superficie de Ag, que se puede protonar a un pH ácido y desprotonar a un pH básico. Los espectros SERS y f la vista ampliada del pico Raman a 1400-1425 cm−1 respondieron a diferentes niveles de pH después de normalizar la intensidad del pico a 1078 cm−1. g Esquema del análisis SERS simultáneo y múltiple de objetivos de sudor basado en un chip microfluídico. h Estudio de compatibilidad de detección simultánea SERS de urea y lactato. i Estudio de interferencia de la detección de pH SERS.

En nuestro sistema SERS microfluídico integrado, el análisis SERS sin etiqueta y con etiqueta se configuró respectivamente en dos microcámaras independientes (Fig. 3g). El análisis SERS simultáneo de urea y lactato podría realizarse sin etiquetas. Como se ilustra en la Fig. 3h, la mayoría de los picos Raman fueron perceptibles visualmente tanto en soluciones individuales de urea o lactato como en sus mezclas. Para el ensayo de pH, como las matrices de nanohongos de Ag se marcaron previamente con moléculas de 4-MBA sensibles al pH, los puntos críticos funcionalizados estaban inactivos para otros analitos (p. ej., urea y lactato). Por lo tanto, se encontró una selectividad analítica fina y se observó una influencia cruzada insignificante en la señal Raman (Fig. 3i).

Una de las ventajas de este sistema SERS microfluídico es su diseño individual de entradas de sudor y sitio analítico SERS. En los sistemas de detección de SERS portátiles no microfluídicos convencionales, los sustratos de SERS están directamente en contacto con la piel (Fig. 4a). En ese caso, estos sustratos SERS generalmente se diseñaron para ser permeables al sudor (p. ej., nanocube35, nanowires38) de modo que el sudor pudiera ser absorbido para ocupar los puntos críticos. Sin embargo, los sustratos SERS permeables tienden a producir defectos, especialmente durante el ejercicio intenso (p. ej., estiramiento, torsión), lo que aumenta el riesgo potencial cuando un láser atraviesa estos defectos (en escala micrométrica) y llega a la piel debajo. Aquí usamos microfluidos en su lugar, donde el sudor podría introducirse desde entradas individuales. Por lo tanto, se pueden usar sustratos SERS no permeables (aquí, matrices de nanohongos Ag en oblea de Si) con una integridad estructural fina. De esta manera, incluso si hay grietas importantes en las matrices de nanohongos de Ag, la oblea de Si puede bloquear completamente el láser contra la piel (Fig. 4b), sin necesidad de utilizar un componente de bloqueo del láser41.

a, b Esquema que ilustra la comparación entre el sustrato SERS no microfluídico y permeable y el sistema de sustrato SERS microfluídico y no permeable. c Imágenes fotográficas de un proceso completo de muestreo de sudor basado en el parche de microfluidos. d FEA de las distribuciones de concentración de soluto sobre la microcámara en diferentes momentos. e Esquema, espectrograma f Raman y análisis de intensidad g (a 853 cm−1) de 12 ciclos de medición SERS de lactato que muestran la reversibilidad del sensor para el análisis dinámico del sudor. h Esquema, i espectrograma Raman y j Icbx/I1078 estandarizado de detección de pH en diferentes volúmenes de solución que muestran el análisis de bajo volumen en la plataforma microfluídica SERS. Las barras de error representan las desviaciones estándar de tres muestras diferentes.

Otra ventaja que permite la microfluídica epidérmica es el análisis SERS dinámico con suficiente resolución espaciotemporal. Investigamos la relación entre la dinámica del sudor y el rendimiento de detección de SERS en función de este sistema SERS de microfluidos. Primero se midió la tasa de flujo de sudor. El experimento de muestreo de sudor en el cuerpo en la Fig. 4c revela que la transpiración recién secretada fluía paso a paso en los canales aerodinámicos y ocupaba la microcámara central. Según el volumen vacío total (~11,8 μL) y el tiempo de llenado de biofluido (~14 min), se calculó que el caudal total era de aproximadamente 0,84 μL/min, es decir, 0,14 μL/min para cada entrada. El tiempo requerido para que una concentración de soluto en el reservorio cambie al nuevo nivel cuando se introduce un flujo de entrada fresco (también llamado tiempo de actualización en alguna literatura44), es un índice importante para el monitoreo continuo de biofluidos. Analizamos el tiempo de refresco sobre la microcámara (se dedujo el volumen del chip SERS) mediante FEA, utilizando lactato como soluto modelo con la velocidad de flujo calculada anteriormente. La figura 4d revela que a medida que el lactato cambiaba de 1 mM a 10 mM, el tiempo de renovación necesario para alcanzar el 90 % de la nueva concentración de soluto fue de unos 8 min. Como era de esperar, aumentar los números de entrada de 2, 4, 6, 8 a 10 condujo a un comportamiento de actualización más rápido (Figura complementaria 7a y Figura complementaria 7b). Sin embargo, como se muestra en la Fig. 7c complementaria, la tasa de aumento se volvió obviamente lenta cuando las entradas excedieron las 6. Es por eso que el número de entradas finalmente se optimizó a 6 en nuestro trabajo.

Basado en este sistema de microfluidos actualizable, se realizó un análisis SERS dinámico en la Fig. 4e a través de una inyección continua de solución de analito que imitaba el proceso de sudoración humana. El ciclo de las soluciones de lactato entre 1 y 10 mM en un intervalo de 8 min (basado en el tiempo de actualización simulado anterior) también dio como resultado un ciclo sincrónico de señales Raman, sin pérdida de intensidad obvia (menos del 1 %, Fig. 4f y g) . El recuadro en (f) indica los cambios escalonados en la concentración de lactato experimentados por el sensor. También se observó un fenómeno similar en las mediciones de pH y urea cíclica (Fig. 8 complementaria), que muestra un rendimiento de detección SERS continuo y reversible. Tal dispositivo de microfluidos asegura un muestreo continuo de sudor recién secretado. De esta forma, se puede minimizar el riesgo de efectos mixtos entre el sudor nuevo y el antiguo10, lo cual es una mejora clave en comparación con el sistema SERS de sudor no microfluídico35,38,39. Sorprendentemente, solo 0,5 μL de solución de muestra fue suficiente para producir una señal Raman para la medición del pH. Al alterar el volumen de la muestra de 0,5 a 4 μL, la intensidad de la señal fue casi constante, como se demuestra en la Fig. 4h–j. Estos resultados alentadores indican que la plataforma de microfluidos SERS portátil es capaz de monitorear biofluidos dinámicos y de volumen ultrabajo.

La Figura 5 muestra la monitorización de biofluidos en el cuerpo habilitada por el dispositivo microfluídico SERS. Como se muestra en la Fig. 5a y la Fig. 9 complementaria, se ordenó a un sujeto sano que realizara un ejercicio estacionario de tracción hacia abajo, y la plataforma portátil flexible se puede colocar cómodamente en varias partes del cuerpo. La información bioquímica en el sudor extraído se registró y evaluó en la interfaz de usuario de un analizador Raman portátil (Fig. 5b), y el diagrama de trayectoria del haz a nivel del sistema se demostró en la Fig. 5c (detallado en Métodos). A diferencia de los pesados ​​espectrómetros de escritorio convencionales que requieren una sala de laboratorio completa, un analizador portátil de este tipo era notablemente pequeño y conveniente (Fig. 10 complementaria), lo que hacía que la salida de la señal estuviera disponible incluso en casa. El dispositivo portátil habilitó una biblioteca molecular personalizada (al ingresar la información de espectro de los analitos estándar por adelantado), por lo que los datos medidos pueden coincidir con esta biblioteca estándar preconstruida y transmitirse a otros dispositivos mediante técnicas Wi-Fi o Bluetooth (Complementario Fig. 11 y Tabla Suplementaria 3). Las Figuras 5d y e muestran las firmas espectroscópicas discretas en la urea, el lactato y el pH del sudor en puntos de tiempo específicos. La huella molecular característica de la urea a 1005 cm−1 se puede encontrar en casi todo el ejercicio. Según los gráficos de calibración anteriores, estimamos que los contenidos de urea eran principalmente de alrededor de 10 mM, como se muestra en la Fig. 5f. Los contenidos de lactato medidos (con un pico principal en 853 cm-1) fueron bajos (menos de 1 mM) cuando comenzó el ejercicio y aumentaron a 9 mM en la etapa posterior de la actividad de ejercicio. Esto podría atribuirse a que el ejercicio anaeróbico se produjo en ese momento. Tal como lo critican algunas investigaciones clínicas, el lactato solía ir acompañado de ejercicio anaeróbico45. En general, la urea y el lactato en el sudor medidos fueron ligeramente más bajos que algunos valores de la literatura46,47, pero aún se encontraban en un rango fisiológico razonable10. Las firmas espectroscópicas de pH estandarizadas no cambiaron significativamente y el valor de pH correspondiente se calculó entre 5,5 y 7,0, lo que indica que el sudor extraído era débilmente ácido10. Estos resultados de SERS en el cuerpo tuvieron lecturas y tendencias cercanas a las basadas en métodos comerciales de referencia (kit de prueba de urea, kit de prueba de lactato y medidor de pH). Más allá de estos objetivos, también se observaron varios picos característicos alrededor de 1220–1370 cm−1 en la Fig. 5d, que quizás se originaron a partir de la deformación CH y la amida III de las proteínas en el sudor extraído43.

a Fotografía de un voluntario que usa un parche microfluídico SERS durante el ejercicio continuo. El recuadro indica el analizador Raman portátil. b La interfaz de usuario y c el diagrama de trayectoria del haz a nivel del sistema del analizador Raman portátil. Espectros Raman discretos de d sudor urea, lactato y e pH así como f los contenidos correspondientes calculados a partir de las curvas de calibración anteriores. Los datos de color y negro corresponden a mediciones realizadas por SERS y por métodos comerciales de referencia (kit de prueba de urea, kit de prueba de lactato y medidor de pH), respectivamente. g Esquema que muestra el comportamiento metabólico de la urea en el cuerpo humano. Evaluación del dispositivo SERS de microfluidos en desafíos dietéticos comparando la urea del sudor y la urea sérica h con y sin ingesta de proteínas (n = 6, los puntos representan datos sin procesar; las cinco líneas de abajo hacia arriba representan mínimo, cuartil inferior, mediana, cuartil superior y máximo, respectivamente).

Para evaluar aún más la viabilidad y las posibles aplicaciones clínicas de una plataforma SERS epidérmica de este tipo, se realizó un experimento dietético controlado utilizando urea (con una posible correlación con el funcionamiento renal48) como marcador modelo (Fig. 5g). Brevemente, el contenido de urea del voluntario tanto en el sudor como en la sangre se midió antes/después de una ingesta de proteínas estandarizada, donde la urea del sudor se detectó en base al protocolo anterior, y la urea en sangre se determinó mediante la absorción UV-visible (UV-vis) usando un kit comercial de urea en suero (Fig. 12 complementaria). La figura 5h ilustra que la urea del sudor medida 2 horas después de la ingesta de proteínas fue notablemente más alta que la de la ingesta inicial. También se observó una tendencia similar en la urea en sangre, que podría atribuirse a la migración de la urea desde el vaso sanguíneo hasta las glándulas sudoríparas. En comparación, en el caso de la ingesta no proteica, la abundancia de urea tanto en el sudor como en la sangre mostró tendencias decrecientes obvias dos horas después (Fig. 5i). En general, estos resultados demuestran que nuestro SERS microfluídico pudo obtener información de metabolitos fisiológicos de manera no invasiva, lo que puede ser una estrategia alternativa para el diagnóstico clínico.

Esta investigación ha logrado con éxito la detección portátil SERS de biomarcadores en el sudor humano basada en un parche microfluídico plasmónico integrado. Este biodispositivo microfluídico portátil permitió una selección flexible y una encapsulación precisa del sustrato SERS altamente activo, proporcionando un análisis SERS de sudor refrescante y de alta resolución temporal en contraste con el sistema no microfluídico. El uso de un analizador Raman portátil brindó un acceso conveniente a la lectura de señales Raman en cualquier momento y en cualquier lugar, evitando equipos pesados ​​​​en un laboratorio determinado. El sistema de microfluidos plasmónicos permitió una POCT rápida, fácil, portátil y de biomarcadores fisiológicamente relacionados en el sudor, proporcionando una plataforma de investigación clínica para la atención médica personalizada.

A pesar de los logros alentadores, también hay algunas preocupaciones sobre la ingeniería de sensores de biofluidos SERS portátiles y portátiles (Tabla complementaria 1) que deberían llamar nuestra atención. Uno es la posible superposición de picos, especialmente en el caso de múltiples análisis SERS sin etiquetas. Por lo tanto, es necesario el diseño racional de un sistema analítico después de considerar el pico intrínseco de marcadores de alta abundancia en biofluidos específicos. Otro problema es la repetibilidad y la estabilidad del sustrato SERS. Todavía se recomienda un sustrato altamente uniforme independientemente de la deformación mecánica para la medición repetible de SERS. El problema de la oxidación de nuestro sustrato Ag nanomushroom SERS es un desafío que también debe superarse en el trabajo futuro. Además, la versatilidad del analizador Raman portátil en ámbitos más amplios de analitos debe inspeccionarse más a fondo mediante la recopilación de más datos de experimentos. Aún así, se ha logrado un progreso actualizado en este sistema portátil de salida de bioseñales de sudor para el sondeo no invasivo de nuestros cuerpos a niveles moleculares. Creemos que nuestro dispositivo portátil desbloqueará más aplicaciones y abrirá horizontes previamente inadvertidos en varios campos, como atletismo, militar, investigación criminal, atención clínica, medicina inteligente, etc.

El espectrómetro de fotoelectrones de rayos X de matrices de nanohongos de Ag se adquirió de Thermo Scientific K-Alpha+, EE. UU. Las morfologías de la sonda SERS se obtuvieron mediante SEM (Thermo Scientific APREO S, EE. UU.). Los espectros Raman se registraron principalmente en un espectrómetro Raman portátil (dispositivo comercial, no diseñado por este trabajo, Optosky Photonics Inc, China). Para el análisis R6G (estado seco), los parámetros de medición se establecieron como: potencia óptica = 150 mW, tiempo de integración = 5 s. Para el análisis de objetivos de sudor (estado acuoso), los parámetros de medición se establecieron como potencia óptica = 200 mW, tiempo de integración = 15 s. El mapeo Raman se obtuvo mediante un microscopio Raman de barrido láser (Raman-11, Nanophoton Corporation, Japón). Los parámetros de mapeo se establecieron como: potencia óptica = 0.83 mW, tiempo de integración = 15 s, a través de un objetivo 40×, 0.75 NA. Se utilizaron kits de prueba de urea y lactato (Wuhan Szybio Co., Ltd, China) con la ayuda de un espectrofotómetro UV-1800 (Shimadzu, Japón). El pH del sudor se verificó con un medidor de pH (Mettler Toledo, Suiza).

El mecanismo de detección del espectrómetro Raman portátil es el siguiente (Fig. 5c): el láser paralelo emitido (785 nm) se irradió a través de un filtro dicroico, luego se reflejó en la lente doble (colocada en un ángulo de 45°) y se enfocó en el analitos Después de dispersarse de los objetivos y pasar a través de la lente doble, el rayo láser se convirtió en un rayo colimado y fue filtrado por el espejo dicroico (se filtra ~ 95% de luz de dispersión elástica de 785 nm). Luego, la señal Raman no se obstruyó a través del grupo de filtros (Semrock) (más de 790 nm de transmitancia), sin embargo, se filtró la señal láser OD10 (láser residual 10-10). El haz fue enfocado sucesivamente por la lente de acoplamiento, colimado por un colimador, difractado por una rejilla, reflejado y enfocado por el espejo de enfoque, y finalmente llegó al detector CCD para detección de división de luz. Por lo tanto, los resultados espectrales podrían obtenerse y filtrarse en la interfaz de usuario.

Primero se sumergió una oblea comercial ultrafina de Si (tipo n, con un grosor de 100 μm) en una solución de piraña de una mezcla de H2SO4 (98 %): H2O2 (30 %) a V/V = 3:1 durante 1 h, seguido de una limpieza ultrasónica en etanol (>99,8 %), acetona (>99,5 %) y agua ultrapura (≥18 MΩ, Milli-Q) durante 30 min, respectivamente, y finalmente soplado con gas nitrógeno. Luego, una monocapa de poliestireno (PS, con diámetros de 120 nm) se empaquetó estrechamente sobre la oblea de Si mediante la técnica de autoensamblaje asistido por etanol49. Las muestras se hornearon a 120 °C durante 1 min, haciendo que la monocapa coloidal de PS estuviera en estrecho contacto con la oblea de Si. Al emplear esta monocapa de esferas de PS como máscara, se crearon conjuntos de nanopilares de Si bien alineados mediante grabado con plasma en una máquina de grabado de iones reactivos (ICP-RIE plasma etcher SI-500, Alemania, potencia: 150 w; gas caudal: O2 20 sccm y SF6 20 sccm; presión de la cámara: 2 Pa; tiempo de grabado: 50 s). Después de eliminar las esferas de PS residuales por calcinación a 400 °C en un horno de mufla, las matrices de Si NP se pulverizaron con una fina capa de Ag capa utilizando un aparato de pulverización iónica a una corriente constante de 30 mA durante 5 min. Los chips SERS que consisten en matrices de nanohongos Ag se cortaron en pequeñas piezas circulares (de 3,9 mm de diámetro). Se observó que estos chips deben mantenerse en envases al vacío o sumergido en etanol cuando no se usa para evitar la oxidación de Ag.

El prepolímero de PDMS (con agente de curado en una proporción de peso de 10:1. RTV615, EE. UU.) se vertió en un molde SU8 (mediante técnicas litográficas blandas) para modelar las entradas, el depósito y los microcanales. El grosor de la película de PDMS se controló para que fuera de aproximadamente 400 μm después del curado. Las seis entradas cilíndricas pequeñas tenían un diámetro de 1,5 mm y el depósito de recogida cilíndrico grande poseía un diámetro de 4 mm. Tanto las seis entradas como el depósito de recolección tenían una profundidad de 200 μm cuando se despegaron del molde SU8, pero luego se ajustaron a 400 μm usando perforadores (en toda la película PDMS). Todos los microcanales fueron diseñados para tener 350 μm por 200 μm de ancho y profundidad, respectivamente. El PDMS se trató con plasma (180 W durante 5 min), ya que la superficie hidrófila es mejor para la toma de muestras de sudor.

Todos los análisis SERS de analitos estándar se realizaron utilizando una longitud de onda de 785 nm a temperatura ambiente, y todos los volúmenes de analitos se establecieron en 1 μL, a menos que se especifique lo contrario. El R6G, la urea y el lactato se detectaron directamente después de aplicar las soluciones correspondientes al sustrato SERS. Para el ensayo de pH, las matrices de nanohongos Ag se incubaron en 4-MBA 10 mM (etanol como solvente) durante 45 minutos y luego se enjuagaron con etanol. Luego, las soluciones con diferentes pH se arrojaron cuidadosamente sobre la interfaz plasmónica modificada con 4-MBA y los pasos de detección de SERS restantes fueron similares a los anteriores.

El FEA del campo electromagnético local entre matrices de nanohongos Ag se realizó utilizando COMSOL Multiphysics 5.6. En este cálculo, cada nanohongo de Ag se simplificó como una geometría combinada de un trapezoide circular (cabeza del nanohongo de Ag), isósceles (tallo del nanohongo de Ag) y un rectángulo (la capa de Ag en la parte inferior). Las nanopartículas de Ag en la cabeza y el tallo de nanohongos de Ag individuales se modelaron como arcos inferiores. La brecha entre las matrices de hongos Ag individuales se estableció en 5 nm. Los haces de iluminación de onda plana polarizados linealmente de 785, 633 y 532 nm se dirigieron respectivamente sobre las nanoestructuras plasmónicas con polarización a lo largo del eje de la matriz. El parámetro óptico de Ag fue adoptado de trabajos previos50.

El FEA de dinámica de fluidos involucró la construcción de un campo físico acoplado de transporte de transferencia de especies diluidas y flujo laminar utilizando COMSOL Multiphysics 5.6 basado en el tamaño tridimensional real de nuestro sistema microfluídico. Antes de la simulación, primero confirmamos el número de Reynolds (Re) de acuerdo con la siguiente ecuación51:

donde ρ, v y μ representan la densidad, la velocidad del flujo y la viscosidad del líquido, d denota la longitud característica, es decir, el ancho del microcanal en nuestro caso. Estos parámetros de fluidos se establecieron como equivalentes al agua, ya que la composición de la transpiración es 99% agua. De acuerdo con la Ec. (1), se calculó que Re era mucho menor que 2000 (el valor crítico del flujo laminar). Por lo tanto, el FEA podría realizarse resolviendo numéricamente la ecuación de Stokes para un flujo incompresible acoplado con la ecuación de convección-difusión44:

Donde p y C indican presión y concentración de soluto, respectivamente. D son los coeficientes de difusión de solutos en soluciones diluidas. Para el soluto cuyo peso molecular es inferior a 1000, D se puede calcular aproximadamente como52:

Donde α, MB y T denotan el factor de asociación, la masa molar del solvente B y la temperatura, respectivamente. VA (cm3 mol−1) indica el volumen molecular del soluto A en un punto de ebullición normal. Se calculó la concentración promedio sobre el depósito central para rastrear el perfil de renovación de solutos. Se utilizó una unidad estándar para cada parámetro a menos que se especifique lo contrario.

Todos los protocolos de experimentos en sujetos humanos fueron realizados estrictamente por la junta de revisión institucional local. Se reclutó a un sujeto masculino sano de 31 años que dio su consentimiento informado por escrito. Una zona de prueba del brazo del voluntario se lavó a fondo y se limpió con una tira de alcohol médico antes de colocar los parches sensores. Luego, se recomendó al participante que hiciera ejercicio para que el sudor generado se recogiera continuamente en el depósito circular y ocupara los chips SERS en el interior. Además, se llevó a cabo una investigación sobre una dieta rica en proteínas empleando urea como analito modelo. En general, analizamos los cambios de urea en el sudor y el suero antes (0 h) y después (2 h) de la ingesta de proteínas (30 g), así como de la ingesta no proteica. La urea en sudor se determinó de manera similar a los protocolos experimentales anteriores, la urea en suero usando un kit de urea en suero basado en el método de ureasa glutamina-deshidrogenasa) después de recolectar sangre con tubos de centrífuga después de centrifugar a 6000 rpm durante un cuarto.

Todos los datos están disponibles en el artículo o disponibles a través de los autores previa solicitud razonable.

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Reconocemos la financiación del Fondo conjunto del Ministerio de Educación para la investigación previa de equipos (8091B022142), el Plan de apoyo a la estabilidad de Shenzhen (20200806163622001), el Programa de talentos en el extranjero de Shenzhen y el Laboratorio clave de tecnología de nanobiodetección de Shenzhen (ZDSYS20210112161400001). También agradecemos el equipo de medición del analizador Raman portátil (incluido el soporte de hardware y software) proporcionado por Optosky Photonics Inc, China.

Escuela de Ingeniería Biomédica, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad de Shenzhen, Shenzhen, 518060, República Popular China

Xuecheng He, Chuan Fan, Yong Luo, Tailin Xu y Xueji Zhang

Centro de Innovación Avanzada de Beijing para Ingeniería del Genoma de Materiales, Centro de Investigación de Bioingeniería y Tecnología de Detección, Universidad de Ciencia y Tecnología de Beijing, Beijing, 100083, República Popular de China

Xuecheng He, Chuan Fan y Yong Luo

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HX, FC, XT y ZX concibieron y diseñaron los experimentos. HX y LY prepararon los materiales, realizaron los experimentos y analizaron los datos experimentales. HX escribió el manuscrito. XT revisó el manuscrito. XT y ZX supervisaron todos los aspectos de este trabajo y brindaron apoyo financiero. Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron al artículo.

Correspondencia a Tailin Xu o Xueji Zhang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Él, X., Fan, C., Luo, Y. et al. Sensores nanoplasmónicos de microfluidos flexibles para el reconocimiento actualizable y portátil de la huella bioquímica del sudor. npj Flex Electron 6, 60 (2022). https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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Recibido: 22 de marzo de 2022

Aceptado: 21 junio 2022

Publicado: 18 julio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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